Genetyczna i farmakologiczna inaktywacja ANGPTL3 i choroby sercowo-naczyniowej czesc 4

Charakterystykę demograficzną i kliniczną badanej populacji według statusu wariantowego przedstawiono w tabeli S4 w dodatkowym dodatku. Najczęściej obserwowanymi wariantami utraty funkcji ANGPTL3 były p.Ser17Ter (u 21 osób), które wcześniej opisano w celu segregacji z połączoną hipolipidemią w badaniach rodzinnych14,16; p.Asn121fs (u 91 osób), które wcześniej obserwowano w próbce populacji i związane ze zmniejszonym poziomem cholesterolu LDL16; oraz nowatorski rzadki wariant insercji lub delecji do zmiany ramek w pozycji 147 (p.Asn147fs, w 52 osobach). Wariant regionu splicingowego, c.495 + 6T . C, zidentyfikowano u 57 osób i stwierdzono, że jest on związany ze zmniejszonym stężeniem białka ANGPTL3, podobnym do innych wariantów utraty funkcji; w związku z tym została uwzględniona we wszystkich analizach utraty funkcji. W sumie 246 osób było heterozygotycznych pod względem wariantów utraty funkcji, co odpowiada całkowitej częstotliwości nosicielstwa wynoszącej na 237 uczestników badania DiscovEHR o pochodzeniu europejskim. Czytaj dalej Genetyczna i farmakologiczna inaktywacja ANGPTL3 i choroby sercowo-naczyniowej czesc 4

Genetyczna i farmakologiczna inaktywacja ANGPTL3 i choroby sercowo-naczyniowej cd

Myszy, u których rozwinęła się mysia odpowiedź przeciw ludzkiemu przeciwciału były wyłączone (patrz Dodatek dodatkowy). Po 13 tygodniach myszy poddano eutanazji i zmierzono rozwój miażdżycy w korzeniu aorty (15 myszy na grupę), jak opisano w dodatkowym dodatku. Badanie przeprowadzono w TNO Metabolic Health Research (Holandia). Wszystkie eksperymenty z udziałem zwierząt zostały zatwierdzone przez Instytucjonalny Komitet ds. Pielęgnacji i Użytkowania Zwierząt Holenderskiej Organizacji Stosowanych Badań Naukowych. Czytaj dalej Genetyczna i farmakologiczna inaktywacja ANGPTL3 i choroby sercowo-naczyniowej cd

Genetyczna i farmakologiczna inaktywacja ANGPTL3 i choroby sercowo-naczyniowej ad

Oceniliśmy również wpływ farmakologicznego antagonizmu ANGPTL3 na ludzkie przeciwciało monoklonalne na metabolizm lipidów i miażdżycę tętnic w mysim modelu miażdżycy tętnic i na poziomach lipidów u ludzkich ochotników. Metody
Projekt badania i nadzór
Zaprojektowano badania, a analizy danych przeprowadzili autorzy będący pracownikami sponsora, Regeneron Pharmaceuticals oraz Regeneron Genetics Center, z udziałem dwóch autorów akademickich. Autorzy, którzy są pracownikami sponsora, napisali pierwszą wersję manuskryptu, podjęli decyzję o przesłaniu manuskryptu do publikacji oraz gwarantowali dokładność i kompletność danych oraz wszelkie analizy. Badanie DiscovEHR, inne badania z udziałem ludzi i badania na zwierzętach zostały sfinansowane przez Regeneron Pharmaceuticals; inne źródła finansowania są wymienione na końcu artykułu. Badania zostały zatwierdzone przez organizacyjną izbę kontrolną Geisinger Health System oraz każdą uczestniczącą stronę. Czytaj dalej Genetyczna i farmakologiczna inaktywacja ANGPTL3 i choroby sercowo-naczyniowej ad

Genetyczna i farmakologiczna inaktywacja ANGPTL3 i choroby sercowo-naczyniowej

Warianty utraty funkcji w genie 3 podobnym do angiopoetyny (ANGPTL3) były związane ze zmniejszeniem stężenia triglicerydów, cholesterolu o niskiej gęstości lipoprotein (LDL) w osoczu oraz cholesterolu o dużej gęstości lipoprotein (HDL) w osoczu. Nie wiadomo, czy takie warianty lub antagonizm terapeutyczny ANGPTL3 są związane ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia miażdżycowej choroby sercowo-naczyniowej. Metody
Sekwencjonowaliśmy eksony ANGPTL3 u 58.335 uczestników badania ludzkiego genetyki DiscovEHR. Przeprowadziliśmy testy asocjacji na warianty utraty funkcji w ANGPTL3 z poziomami lipidów i chorobą wieńcową u 13 107 pacjentów i 40 430 osób z grupy kontrolnej z badania DiscovEHR, z dalszymi badaniami obejmującymi 23.317 pacjentów i 103 166 pacjentów z czterech badań populacyjnych. . Czytaj dalej Genetyczna i farmakologiczna inaktywacja ANGPTL3 i choroby sercowo-naczyniowej