Genetyczna i farmakologiczna inaktywacja ANGPTL3 i choroby sercowo-naczyniowej ad

Oceniliśmy również wpływ farmakologicznego antagonizmu ANGPTL3 na ludzkie przeciwciało monoklonalne na metabolizm lipidów i miażdżycę tętnic w mysim modelu miażdżycy tętnic i na poziomach lipidów u ludzkich ochotników. Metody
Projekt badania i nadzór
Zaprojektowano badania, a analizy danych przeprowadzili autorzy będący pracownikami sponsora, Regeneron Pharmaceuticals oraz Regeneron Genetics Center, z udziałem dwóch autorów akademickich. Autorzy, którzy są pracownikami sponsora, napisali pierwszą wersję manuskryptu, podjęli decyzję o przesłaniu manuskryptu do publikacji oraz gwarantowali dokładność i kompletność danych oraz wszelkie analizy. Badanie DiscovEHR, inne badania z udziałem ludzi i badania na zwierzętach zostały sfinansowane przez Regeneron Pharmaceuticals; inne źródła finansowania są wymienione na końcu artykułu. Badania zostały zatwierdzone przez organizacyjną izbę kontrolną Geisinger Health System oraz każdą uczestniczącą stronę. Wszyscy uczestnicy badań z udziałem ludzi udzielili świadomej pisemnej zgody.
Kohorty genetyki ludzkiej
Przeprowadziliśmy badania genetyki człowieka przy użyciu próbek DNA i danych z pięciu kohort. Obejmowały one pierwszych 58.335 dorosłych rejestratorów pochodzenia europejskiego, którzy wyrazili zgodę na udział w MyCode Community Health Initiative21 systemu opieki zdrowotnej Geisinger (badanie DiscovEHR); ogółem 107 888 osób z Copenhagen City Heart Study, Kopenhaskiego Badania Populacji Ogólnej oraz badania Copenhagen Ischemic Heart Disease22,23; 7549 osób z University of Pennsylvania Medicine BioBank (Penn); 5988 osób z kohorty Duke Catheterization Genetics (Duke) 24; oraz 9058 osób z Tajwanu z Chin z konsorcjum Tajpejskie Metabochip (TAICHI) 25, 26. Pełne opisy badań znajdują się w sekcji Metody oraz w tabelach S1 i S2 w dodatkowym dodatku (dostępne wraz z pełnym tekstem tego artykułu na stronie).
Stwierdzenie wariancji utraty mocy ANGPTL3 i stężenia ANGPTL3
W badaniu DiscovEHR, Penn, Duke i TAICHI, ustalono, że warianty utraty funkcji ANGPTL3 przeprowadzono przez sekwencjonowanie całego egzenu w Regeneron Genetics Center, jak opisano w dodatkowym dodatku. W badaniach populacji w Kopenhadze uczestnicy byli bezpośrednio genotypowani pod kątem p.Ser17Ter, p.Asn121fs, p.Asn147fs i c.495 + 6T . wariantów C z wykorzystaniem systemu ABI PRISM 7900HT Sequence Detection System (Applied Biosystems) i TaqMan. oparte na testach lub z użyciem specyficznego dla allelu systemu reakcji łańcuchowej polimerazy (KASPer, LGC Genomics). Oznaczenie ilościowe stężenia ANGPTL3 w surowicy przeprowadzono zgodnie z opisem w dodatkowym dodatku.
Badania na zwierzętach
Myszy APOE * 3Leiden.CETP, ustalony model hiperlipidemii ze wszystkimi cechami mieszanej lub rodzinnej dysbetalipoproteinemii i miażdżycą tętnic, 27 zostały użyte do oceny wpływu w pełni ludzkiego przeciwciała monoklonalnego anty-ANGPTL3, evinacumabu (REGN1500), na miażdżycę tętnic. 28-30 (Opis przeciwciał i pełne szczegóły eksperymentalne znajdują się w dodatkowym dodatku.) Łącznie 50 samic transgenicznych myszy31 na diecie typu zachodniego zostało dopasowanych do jednej grupy kontrolnej (20 myszy) i jednej grupy leczonej evinacumabem (30 myszy ) na podstawie masy ciała i stężenia cholesterolu i triglicerydów w osoczu krwi oraz leczono evinacumabem lub dobranym izotypem przeciwciałem o nieistotnej swoistości (przeciwciało kontrolne) poprzez cotygodniowe wstrzyknięcia podskórne w dawce 25 mg na kilogram masy ciała przez 13 tygodni
[więcej w: usuwanie blizn potrądzikowych, dinoprost, bortezomib ]

Powiązane tematy z artykułem: bortezomib dinoprost usuwanie blizn potrądzikowych