Genetyczna i farmakologiczna inaktywacja ANGPTL3 i choroby sercowo-naczyniowej cd

Myszy, u których rozwinęła się mysia odpowiedź przeciw ludzkiemu przeciwciału były wyłączone (patrz Dodatek dodatkowy). Po 13 tygodniach myszy poddano eutanazji i zmierzono rozwój miażdżycy w korzeniu aorty (15 myszy na grupę), jak opisano w dodatkowym dodatku. Badanie przeprowadzono w TNO Metabolic Health Research (Holandia). Wszystkie eksperymenty z udziałem zwierząt zostały zatwierdzone przez Instytucjonalny Komitet ds. Pielęgnacji i Użytkowania Zwierząt Holenderskiej Organizacji Stosowanych Badań Naukowych. Badanie kliniczne Evinacumab
Przeprowadzono badanie kliniczne fazy pierwszej z randomizacją, randomizowane, kontrolowane placebo, z podwójnie ślepą próbą, z pojedynczą dawką, w celu oceny bezpieczeństwa, profilu działań ubocznych i farmakodynamiki REGN1500 (ewinakumab) podawanego podskórnie lub dożylnie pacjentowi. uczestnicy o różnym stopniu dyslipidemii (patrz dodatek dodatkowy). Protokół próbny jest dostępny pod adresem. Wyniki dla grupy A tego badania opisano w tym raporcie; Grupa A obejmuje zdrowych mężczyzn i kobiety w wieku 18 do 65 lat z poziomem triglicerydów na czczo od 150 do 450 mg na decylitr (1,7 do 5,1 mmol na litr) lub poziomem cholesterolu LDL wynoszącym 100 mg na decylitr (2,6 mmol na litr) lub większy.
Analiza statystyczna
Zastosowaliśmy liniowe modele mieszane w celu zbadania związków poziomów cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL, log10 cholesterolu HDL i triglicerydów log10 z genotypem (dla zagregowanych wariantów utraty funkcji ANGPTL3 i poszczególnych wariantów p.Ser17Ter, p.Asn121fs, p .Asn147fs i c.495 + 6T . C) w badaniu DiscovEHR. Wskaźniki szans na chorobę wieńcową zostały oszacowane w każdym badaniu z wykorzystaniem regresji logistycznej lub opartej na wiarygodności Firth metody regresji logistycznej32, jak opisano w dodatkowym dodatku. Następnie wykonaliśmy metaanalizę o stałej odwróconej wariancji z odwróconą wariancją i metaanalizę o ustalonych efektach Mantela-Haenszela związaną z chorobą wieńcową.
Do badań na myszach określono znaczenie różnic między grupami przy użyciu nieparametrycznego testu U Manna-Whitneya dla niezależnych próbek. Do badania klinicznego zastosowano model analizy kowariancji (ANCOVA) w celu porównania efektu leczenia w grupach otrzymujących ewinacumab i połączonej grupie placebo; w przypadku trójglicerydów była to ANCOVA oparta na rankingach. Użyliśmy następujących programów do analizy statystycznej danych genetycznych: oprogramowanie GCTA, wersja 1.2.433; Oprogramowanie PLINK, wersja 2.0 (www.cog-genomics.org/plink/2.0/); Oprogramowanie R, wersje 3.2.1 i 3.3.1 (Projekt R dla komputerów statystycznych); Oprogramowanie SAS, wersja 9.2; i oprogramowanie SPSS, wersja 22. Wszystkie podane wartości P są dwustronne, a poziom alfa wynoszący 0,05 uważano za wskazujący na istotność statystyczną.
Wyniki
Warianty utraty mocy w ANGPTL3
W 58 335 dorosłych uczestnikach badania DiscovEHR o europejskim pochodzeniu, zidentyfikowaliśmy i potwierdziliśmy (poprzez sekwencjonowanie Sangera) 13 różnych wariantów utraty funkcji w ANGPTL3, w tym 4 różne przedwczesne warianty zatrzymania, 6 różnych wariantów odsuwania i delecji z otwartym odczytem, oraz 3 warianty splicingu (tabela S3 w dodatkowym dodatku)
[przypisy: leczenie uzależnień, laparoskopia endometrioza, leczenie bólu ]

Powiązane tematy z artykułem: laparoskopia endometrioza leczenie bólu leczenie uzależnień