Genetyczna i farmakologiczna inaktywacja ANGPTL3 i choroby sercowo-naczyniowej

Warianty utraty funkcji w genie 3 podobnym do angiopoetyny (ANGPTL3) były związane ze zmniejszeniem stężenia triglicerydów, cholesterolu o niskiej gęstości lipoprotein (LDL) w osoczu oraz cholesterolu o dużej gęstości lipoprotein (HDL) w osoczu. Nie wiadomo, czy takie warianty lub antagonizm terapeutyczny ANGPTL3 są związane ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia miażdżycowej choroby sercowo-naczyniowej. Metody
Sekwencjonowaliśmy eksony ANGPTL3 u 58.335 uczestników badania ludzkiego genetyki DiscovEHR. Przeprowadziliśmy testy asocjacji na warianty utraty funkcji w ANGPTL3 z poziomami lipidów i chorobą wieńcową u 13 107 pacjentów i 40 430 osób z grupy kontrolnej z badania DiscovEHR, z dalszymi badaniami obejmującymi 23.317 pacjentów i 103 166 pacjentów z czterech badań populacyjnych. . Badaliśmy również wpływ ludzkiego monoklonalnego przeciwciała, evinakumabu, na Angptl3 u myszy z dyslipidemią i na ANGPTL3 u zdrowych ochotników z podwyższonym poziomem trójglicerydów lub cholesterolu LDL.
Wyniki
W badaniu DiscovEHR uczestnicy z heterozygotycznymi wariantami utraty funkcji w ANGPTL3 mieli znacząco niższe poziomy triglicerydów, cholesterolu HDL i cholesterolu LDL w surowicy niż uczestnicy bez tych wariantów. Warianty utraty funkcji stwierdzono u 0,33% pacjentów z chorobą niedokrwienną serca iu 0,45% osób z grupy kontrolnej (skorygowany iloraz szans, 0,59, przedział ufności 95%, od 0,41 do 0,85, p = 0,004). Wyniki te zostały potwierdzone w dalszych badaniach. U myszy z dyslipidemią hamowanie Angptl3 za pomocą evinacumab powodowało większy spadek obszaru zmian miażdżycowych i nekrozy niż w przypadku przeciwciała kontrolnego. U ludzi evinacumab powodował zależną od dawki redukcję stężenia triglicerydów na czczo do wartości 76% i cholesterolu LDL do 23%.
Wnioski
Genetyczny i terapeutyczny antagonizm ANGPTL3 u ludzi i Angptl3 u myszy był związany ze zmniejszeniem poziomu wszystkich trzech głównych frakcji lipidowych i zmniejszeniem szans na miażdżycową chorobę sercowo-naczyniową. (Finansowane przez Regeneron Pharmaceuticals i inne; ClinicalTrials.gov number, NCT01749878.)
Wprowadzenie
SZYBKIE PODEJŚCIE
Czy ANGPTL3 jest celem zmniejszania ryzyka sercowo-naczyniowego.
02:20
Białka angiopoetynopodobne (ANGPTL) zostały uznane za ważne regulatory metabolizmu lipoprotein i dzięki temu stały się atrakcyjnym celem w zakresie modulacji poziomu lipidów i ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Warianty utraty funkcji w ANGPTL4, negatywnym regulatorze aktywności lipazy lipoproteinowej (LPL), są związane ze zmniejszeniem poziomów triglicerydów, podwyższonym poziomem cholesterolu lipoprotein o dużej gęstości (HDL) i zmniejszeniem ryzyka choroby niedokrwiennej serca u ludzi.1 -5 Ponadto wykazano, że warianty utraty funkcji w LPL zwiększają ryzyko choroby niedokrwiennej serca, a warianty wzmocnienia funkcji zmniejszają ryzyko.6-8
ANGPTL3 jest endogennym inhibitorem LPL, który jest związany z ANGPTL4. Okazało się, że rzadkie warianty utraty funkcji w ANGPTL3 związane są ze zmniejszonym poziomem triglicerydów, jak również obniżonym poziomem cholesterolu LDL (cholesterolu LDL) i cholesterolu HDL w badaniach rodzinnych i populacji ogólnej ludzi.2,9-19 Usunięcie Angptl3 również zmniejszył rozwój miażdżycy u myszy z niedoborem Apoe.20
W tym badaniu zbadaliśmy związek pomiędzy wariantami utraty funkcji ANGPTL3 i chorobą wieńcową u dużej liczby uczestników pobranych z dużego USA.
[patrz też: bezdechy nocne leczenie, hologramy els, firma zbrojarska ]

Powiązane tematy z artykułem: bezdechy nocne leczenie firma zbrojarska hologramy els