Osimertinib lub Platinum-Pemetrexed w pozytywnym raku płuc EGFR T790M czesc 4

Data odcięcia danych przypadająca na 15 kwietnia 2016 r. Wyniki
Pacjenci
Tabela 1. Tabela 1. Charakterystyka demograficzna i kliniczna pacjentów w punkcie wyjściowym. Spośród 1036 pacjentów poddanych badaniu przesiewowemu w sumie 419 pacjentów poddano randomizacji (279 w grupie leczonej osimertinibem i 140 w grupie z platyną-pemetreksedem) (ryc. Czytaj dalej Osimertinib lub Platinum-Pemetrexed w pozytywnym raku płuc EGFR T790M czesc 4

Osimertinib lub Platinum-Pemetrexed w pozytywnym raku płuc EGFR T790M cd

Obrazowanie mózgu było wymagane tylko u pacjentów ze stwierdzonymi lub podejrzewanymi przerzutami OUN. Oceny przeżycia przeprowadzono co 6 tygodni po obiektywnym postępie choroby lub wycofaniu się z leczenia. Czas przeżycia wolnego od progresji zdefiniowano jako czas od randomizacji do daty obiektywnej progresji choroby lub zgonu w przypadku braku progresji, niezależnie od tego, czy pacjent wycofał się z randomizowanej terapii lub otrzymał inną terapię przeciwnowotworową przed progresją. (Szczegóły dotyczące drugorzędnych punktów końcowych skuteczności podano w Dodatku uzupełniającym, dostępnym pod adresem.) Oceniliśmy zdarzenia niepożądane przy użyciu Ogólnych kryteriów terminologicznych dla zdarzeń niepożądanych wydanych przez National Cancer Institute (NCI CTCAE), wersja 4.0 (dodatkowe informacje znajdują się w Dodatkowym dodatku). Zdarzenia niepożądane, które badacze uznali za potencjalnie związane ze schematem prób, są opisane w Tabeli S6 Dodatku Uzupełniającego. Czytaj dalej Osimertinib lub Platinum-Pemetrexed w pozytywnym raku płuc EGFR T790M cd

Osimertinib lub Platinum-Pemetrexed w pozytywnym raku płuc EGFR T790M ad

Tutaj podajemy wyniki z AURA3. Metody
Pacjenci Trial
Kwalifikujący się pacjenci, którzy byli badani w 126 ośrodkach próbnych od sierpnia 2014 r. Do września 2015 r., Mieli histologiczne lub cytologiczne dowody na zaawansowanego miejscowo lub przerzutowego niedrobnokomórkowego raka płuca i progresji choroby po terapii EGFR-TKI w pierwszej linii. Konieczna była udokumentowana obecność mutacji EGFR i centralne potwierdzenie wariantu T790M w teście mutacji EGF cobas (Roche Molecular Systems) po pierwszej linii leczenia EGFR-TKI. Wszyscy pacjenci byli zobowiązani do dostarczenia próbki krwi podczas badań przesiewowych w celu przetestowania T790M w DNA nowotworu krążącego w osoczu (ctDNA) w teście mutacji EGF cobas, wersja 2. Czytaj dalej Osimertinib lub Platinum-Pemetrexed w pozytywnym raku płuc EGFR T790M ad

Osimertinib lub Platinum-Pemetrexed w pozytywnym raku płuc EGFR T790M

Osimertinib jest inhibitorem receptora kinazy tyrozynowej naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR-TKI), który jest selektywny zarówno pod względem uwrażliwienia na EGFR-TKI, jak i mutacji oporności T790M u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc. Skuteczność osimertinibu w porównaniu z terapią opartą na platynie i pemetreksedem u takich pacjentów nie jest znana. Metody
W tej randomizowanej, międzynarodowej, otwartej próbie trzeciej fazy, przypisaliśmy 419 pacjentom z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuc z dodatnim T790M, którzy mieli progresję choroby po terapii EGFR-TKI w pierwszej linii, w stosunku 2: do doustnego podawania ozymertynibu (w dawce 80 mg raz na dobę) lub dożylnego pemetreksedu (500 mg na metr kwadratowy powierzchni ciała) plus karboplatyna (docelowa powierzchnia pod krzywą, 5 [AUC5]) lub cisplatyna (75 mg na metr kwadratowy) co 3 tygodnie w maksymalnie sześciu cyklach; dopuszczono pemetreksed. U wszystkich pacjentów choroba rozwinęła się podczas przyjmowania pierwszego rzutu terapii EGFR-TKI. Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie wolne od progresji, oceniane przez badacza. Czytaj dalej Osimertinib lub Platinum-Pemetrexed w pozytywnym raku płuc EGFR T790M

Genetyczne powiązania z ciążowym czasem trwania i spontaniczne porody przedwczesne ad 8

Wariant rs3820282 znajduje się w aktywnej domenie chromatyny w pierwszym intronie WNT4, a allel T generuje silne miejsce wiązania ESR1 i jako taki prawdopodobnie zmienia regulację estrogenową WNT4 lub sąsiednich genów. Rola zwiększonej sygnalizacji estrogenu jako funkcjonalnej konsekwencji polimorfizmu jest dodatkowo poparta powiązaniem tego samego regionu z endometriozą i rakiem jajnika, z których oba są zaburzeniami reagującymi na hormony. Wreszcie, rozpowszechnienie endometriozy wśród kobiet pochodzenia azjatyckiego, europejskiego lub afrykańskiego odpowiada częstotliwościom allelu T rs3820282 (odpowiednio 0,49, 0,14 i 0,01) .54,55 ADCY5, który koduje cyklazę adenylylową typu 5, i RAP2C, który koduje członka rodziny onkogenów RAS, miał asocjacje o znacznym znaczeniu dla genomu w fazie odkrywania i zostały pomyślnie powielone (Tabela 1). Dowiedziono, że SNP w locus ADCY5 wiąże się z masą urodzeniową32 i cukrzycą typu 233; jednak żadna z nich nie była w równowadze z SNP wykazującymi znaczący związek z czasem trwania ciąży. SNP rs2747022 w regionie RAP2C (w genie FRMD7) poprzednio zgłaszano jako związany ze spontanicznym przedwczesnym porodem w badaniach duńskich i norweskich56. Czytaj dalej Genetyczne powiązania z ciążowym czasem trwania i spontaniczne porody przedwczesne ad 8

Genetyczne powiązania z ciążowym czasem trwania i spontaniczne porody przedwczesne ad 7

Łącznie dane te wskazują, że związek między czasem trwania ciąży a locus WNT4 jest napędzany przez modulację wiązania ESR1 do rs3820282. Dyskusja
Zidentyfikowaliśmy i replikowaliśmy sześć matczynych genomowych loci, które były silnie związane z czasem trwania ciąży i które zawierały geny, w których ustalone funkcje są zgodne z rolą w czasie porodu. Trzy z tych loci były również związane z porodem przedwczesnym ze znaczeniem genomu.
EBF1, który koduje wczesny czynnik B z komórek 1, ma zasadnicze znaczenie dla prawidłowego rozwoju komórek B, 39 i badania asocjacji z genomem związały się z kontrolą ciśnienia krwi, 40,41 grubości tętnic szyjnych, 42 spodziectwa, 26 a ryzyko metaboliczne.43 Pozostaje ustalić, czy EBF1 nadaje wpływ na czas porodu poprzez specyficzne dla ciąży mechanizmy lub przyczyniając się do bardziej ogólnych cech sercowo-naczyniowych lub metabolicznych, które wpływają na ciążę. Ponadto, związek między tym locus a czasem trwania ciąży może wyjaśniać wpływ tego locus na masę urodzeniową, jak donosi Horikoshi i wsp. Czytaj dalej Genetyczne powiązania z ciążowym czasem trwania i spontaniczne porody przedwczesne ad 7

Genetyczne powiązania z ciążowym czasem trwania i spontaniczne porody przedwczesne ad 6

Wiązanie ESR1 w locus WNT4.Panel A pokazuje, jak allel T rs3820282 tworzy silne miejsce wiązania dla receptora estrogenu (ESR1). Logo sekwencji motywu wiążącego ESR1 pokazuje preferencje wiązania DNA z ESR1. Wysokie nukleotydy powyżej linii przerywanej wskazują na zasady DNA, które są preferowane przez ESR1, podczas gdy zasady poniżej linii przerywanej są zniekształcone. Oś y wskazuje względne wolne energie wiązania dla każdego nukleotydu w każdej pozycji. Wysokość każdego nukleotydu można interpretować jako różnicę energii swobodnej od średniej (G) w jednostkach stałej gazowej (R) i temperaturze (T). Czytaj dalej Genetyczne powiązania z ciążowym czasem trwania i spontaniczne porody przedwczesne ad 6

Genetyczne powiązania z ciążowym czasem trwania i spontaniczne porody przedwczesne ad 5

Allele, które były związane z dłuższym okresem ciąży, były również związane ze zwiększonym ryzykiem raka prostaty (rs10934853-A), 25 zmniejszone ryzyko spodziectwa (rs2999052-C), 26 i późniejszy wiek menarche (rs2687729- G) .27,28 W locus WNT4, pięć znaczących SNP w ścisłym braku sprzężenia, które były związane z czasem trwania ciąży, okazało się być związane z endometriozą, 29 rakiem jajnika, 30 i gęstością mineralną kości. [31] Allele WNT4, które obserwowane jako związane ze zwiększonym czasem trwania ciąży zostały wcześniej zidentyfikowane jako allele ryzyka dla endometriozy, raka jajnika i niskiej gęstości mineralnej kości (Tabela S10 w Dodatku Uzupełniającym). Zgodnie z bazą danych GTEx niektóre SNP w czterech replikowanych loci (EBF1, EEFSEC, WNT4 i ADCY5) mogą wpływać na poziom ekspresji informacyjnego RNA pobliskich genów20 (Tabele S11 i S12 w Dodatkowym dodatku). SNP w locus ADCY5 powiązano z masą urodzeniową32 i cechami glukozy we krwi.33 Niedawno metaanaliza ujawniła SNP w loci ADCY5, WNT4 i EBF1, które są związane z wagą urodzeniową.34 SNP, które były zamieszane w ta metaanaliza, w loci ADCY5 i WNT4, wydaje się wpływać na masę urodzeniową poprzez genom płodu. Żaden z tych SNP nie wykazywał ścisłego sprzężenia z SNP wykazującymi znaczący związek z czasem trwania ciąży, podczas gdy SNP w locus EBF1 (rs7729301) wydaje się wpływać na masę urodzeniową poprzez efekt matczyny, a allel (G), który był masa urodzeniowa wiązała się z krótszym czasem trwania ciąży (tabele S8 i S10 w dodatkowym dodatku). Czytaj dalej Genetyczne powiązania z ciążowym czasem trwania i spontaniczne porody przedwczesne ad 5

Genetyczne powiązania z ciążowym czasem trwania i spontaniczne porody przedwczesne czesc 4

Wiek matki był silnie związany z czasem trwania ciąży (P = 2,3 × 10-41) (tabela S3 w dodatkowym dodatku). W trzech badaniach narodzin nordyckich17 płeć dziecka i wzrost matki były związane z czasem trwania ciąży (tabela S4 w dodatkowym dodatku). Odkrycie – odkrycia etapowe u matek
Przeprowadzono pojedyncze testy powiązania pomiędzy 15 663 593 SNP (patrz sekcja Metody w dodatkowym dodatku). Podsumowanie wyników statystycznych 10 000 najlepszych SNP zostało zdeponowanych w repozytorium GeneStation (www.genestation.org/analysis/gwas/Zhang_2017/discovery), a statystyki podsumowujące kompletnego zestawu danych są dostępne na żądanie od 23andMe. Odpowiadający autor posiada kopię podsumowujących wyników statystycznych pełnego zestawu SNP. Czytaj dalej Genetyczne powiązania z ciążowym czasem trwania i spontaniczne porody przedwczesne czesc 4

Genetyczne powiązania z ciążowym czasem trwania i spontaniczne porody przedwczesne cd

Przeprowadziliśmy imputację genomewidu przy użyciu haplotypów referencyjnych wyodrębnionych z fazy Projektu 1000 genomów Przetestowaliśmy jednokreskowe powiązanie genetyczne w każdym zestawie danych do replikacji, stosując metody podobne do tych stosowanych na etapie odkrywania. Zastosowaliśmy metodę odwrotnej wariancji efektów stałych do obliczenia wartości P replikacji po korekcie dla genomowego współczynnika inflacji (który jest używany do ilościowego określenia nadwyżki częstości fałszywie dodatnich) w połączonej analizie trzech zestawów danych Nordic. Spośród SNP, które miały związek z sugestywnym znaczeniem genomu (P <1,0 × 10-6) w fazie odkrywania lub SNP w warunkach ścisłego sprzężenia zwrotnego (r2> 0,80), te, które wykazały znaczące powiązanie (i w tym samym kierunku) w testach replikacji uznano za statystyczny dowód powielenia przypuszczalnego miejsca. Poziom istotności każdego locus został skorygowany przez efektywną liczbę niezależnych SNP18, które były testowane w locus i całkowitą liczbę loci, które były testowane w zestawach danych replikacji (Tabela S6 w Dodatku Aneks). Związek uznano za replikowany, jeśli wartość P najsilniej związanego SNP była mniejsza od progu istotności i miała połączoną wartość P wykrywania i replikacji mniejszą niż 5,0 x 10-8. Czytaj dalej Genetyczne powiązania z ciążowym czasem trwania i spontaniczne porody przedwczesne cd