Osimertinib lub Platinum-Pemetrexed w pozytywnym raku płuc EGFR T790M ad

Tutaj podajemy wyniki z AURA3. Metody
Pacjenci Trial
Kwalifikujący się pacjenci, którzy byli badani w 126 ośrodkach próbnych od sierpnia 2014 r. Do września 2015 r., Mieli histologiczne lub cytologiczne dowody na zaawansowanego miejscowo lub przerzutowego niedrobnokomórkowego raka płuca i progresji choroby po terapii EGFR-TKI w pierwszej linii. Konieczna była udokumentowana obecność mutacji EGFR i centralne potwierdzenie wariantu T790M w teście mutacji EGF cobas (Roche Molecular Systems) po pierwszej linii leczenia EGFR-TKI. Wszyscy pacjenci byli zobowiązani do dostarczenia próbki krwi podczas badań przesiewowych w celu przetestowania T790M w DNA nowotworu krążącego w osoczu (ctDNA) w teście mutacji EGF cobas, wersja 2. Czytaj dalej Osimertinib lub Platinum-Pemetrexed w pozytywnym raku płuc EGFR T790M ad

Osimertinib lub Platinum-Pemetrexed w pozytywnym raku płuc EGFR T790M

Osimertinib jest inhibitorem receptora kinazy tyrozynowej naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR-TKI), który jest selektywny zarówno pod względem uwrażliwienia na EGFR-TKI, jak i mutacji oporności T790M u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc. Skuteczność osimertinibu w porównaniu z terapią opartą na platynie i pemetreksedem u takich pacjentów nie jest znana. Metody
W tej randomizowanej, międzynarodowej, otwartej próbie trzeciej fazy, przypisaliśmy 419 pacjentom z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuc z dodatnim T790M, którzy mieli progresję choroby po terapii EGFR-TKI w pierwszej linii, w stosunku 2: do doustnego podawania ozymertynibu (w dawce 80 mg raz na dobę) lub dożylnego pemetreksedu (500 mg na metr kwadratowy powierzchni ciała) plus karboplatyna (docelowa powierzchnia pod krzywą, 5 [AUC5]) lub cisplatyna (75 mg na metr kwadratowy) co 3 tygodnie w maksymalnie sześciu cyklach; dopuszczono pemetreksed. U wszystkich pacjentów choroba rozwinęła się podczas przyjmowania pierwszego rzutu terapii EGFR-TKI. Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie wolne od progresji, oceniane przez badacza. Czytaj dalej Osimertinib lub Platinum-Pemetrexed w pozytywnym raku płuc EGFR T790M

Genetyczne powiązania z ciążowym czasem trwania i spontaniczne porody przedwczesne ad 8

Wariant rs3820282 znajduje się w aktywnej domenie chromatyny w pierwszym intronie WNT4, a allel T generuje silne miejsce wiązania ESR1 i jako taki prawdopodobnie zmienia regulację estrogenową WNT4 lub sąsiednich genów. Rola zwiększonej sygnalizacji estrogenu jako funkcjonalnej konsekwencji polimorfizmu jest dodatkowo poparta powiązaniem tego samego regionu z endometriozą i rakiem jajnika, z których oba są zaburzeniami reagującymi na hormony. Wreszcie, rozpowszechnienie endometriozy wśród kobiet pochodzenia azjatyckiego, europejskiego lub afrykańskiego odpowiada częstotliwościom allelu T rs3820282 (odpowiednio 0,49, 0,14 i 0,01) .54,55 ADCY5, który koduje cyklazę adenylylową typu 5, i RAP2C, który koduje członka rodziny onkogenów RAS, miał asocjacje o znacznym znaczeniu dla genomu w fazie odkrywania i zostały pomyślnie powielone (Tabela 1). Dowiedziono, że SNP w locus ADCY5 wiąże się z masą urodzeniową32 i cukrzycą typu 233; jednak żadna z nich nie była w równowadze z SNP wykazującymi znaczący związek z czasem trwania ciąży. SNP rs2747022 w regionie RAP2C (w genie FRMD7) poprzednio zgłaszano jako związany ze spontanicznym przedwczesnym porodem w badaniach duńskich i norweskich56. Czytaj dalej Genetyczne powiązania z ciążowym czasem trwania i spontaniczne porody przedwczesne ad 8

Genetyczna i farmakologiczna inaktywacja ANGPTL3 i choroby sercowo-naczyniowej ad

Oceniliśmy również wpływ farmakologicznego antagonizmu ANGPTL3 na ludzkie przeciwciało monoklonalne na metabolizm lipidów i miażdżycę tętnic w mysim modelu miażdżycy tętnic i na poziomach lipidów u ludzkich ochotników. Metody
Projekt badania i nadzór
Zaprojektowano badania, a analizy danych przeprowadzili autorzy będący pracownikami sponsora, Regeneron Pharmaceuticals oraz Regeneron Genetics Center, z udziałem dwóch autorów akademickich. Autorzy, którzy są pracownikami sponsora, napisali pierwszą wersję manuskryptu, podjęli decyzję o przesłaniu manuskryptu do publikacji oraz gwarantowali dokładność i kompletność danych oraz wszelkie analizy. Badanie DiscovEHR, inne badania z udziałem ludzi i badania na zwierzętach zostały sfinansowane przez Regeneron Pharmaceuticals; inne źródła finansowania są wymienione na końcu artykułu. Badania zostały zatwierdzone przez organizacyjną izbę kontrolną Geisinger Health System oraz każdą uczestniczącą stronę. Czytaj dalej Genetyczna i farmakologiczna inaktywacja ANGPTL3 i choroby sercowo-naczyniowej ad

Genetyczna i farmakologiczna inaktywacja ANGPTL3 i choroby sercowo-naczyniowej

Warianty utraty funkcji w genie 3 podobnym do angiopoetyny (ANGPTL3) były związane ze zmniejszeniem stężenia triglicerydów, cholesterolu o niskiej gęstości lipoprotein (LDL) w osoczu oraz cholesterolu o dużej gęstości lipoprotein (HDL) w osoczu. Nie wiadomo, czy takie warianty lub antagonizm terapeutyczny ANGPTL3 są związane ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia miażdżycowej choroby sercowo-naczyniowej. Metody
Sekwencjonowaliśmy eksony ANGPTL3 u 58.335 uczestników badania ludzkiego genetyki DiscovEHR. Przeprowadziliśmy testy asocjacji na warianty utraty funkcji w ANGPTL3 z poziomami lipidów i chorobą wieńcową u 13 107 pacjentów i 40 430 osób z grupy kontrolnej z badania DiscovEHR, z dalszymi badaniami obejmującymi 23.317 pacjentów i 103 166 pacjentów z czterech badań populacyjnych. . Czytaj dalej Genetyczna i farmakologiczna inaktywacja ANGPTL3 i choroby sercowo-naczyniowej

Osimertinib lub Platinum-Pemetrexed w pozytywnym raku płuc EGFR T790M ad 7

Osimertinib był związany z mniejszą częstością zdarzeń niepożądanych prowadzących do trwałego przerwania leczenia niż w przypadku platyny-pemetreksedu (odpowiednio u 19 pacjentów [7%] i 14 pacjentów [10%]). Zgłaszano śmiertelne zdarzenia niepożądane u 4 pacjentów z grupy ozymertynibu (niewydolność oddechowa u 2 pacjentów, zapalenie płuc u i udar niedokrwienny u 1). Zgłoszono jedno śmiertelne zdarzenie wstrząsu hipowolemicznego w grupie otrzymującej platynę i pemetreksed.
Dyskusja
W badaniu tym stwierdziliśmy, że pacjenci z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuc T790M, którzy otrzymywali ozymertynib, mieli lepsze wskaźniki odpowiedzi i dłuższy czas przeżycia bez progresji niż pacjenci otrzymujący terapię platyną i pemetreksed po pierwszej linii EGFR- Terapia TKI. Korzyści z przeżycia bez progresji osimertinibu obserwowano we wszystkich wstępnie zdefiniowanych podgrupach, przy współczynnikach ryzyka mniejszych niż 0,50, w tym u pacjentów z bezobjawowymi przerzutami OUN. Czytaj dalej Osimertinib lub Platinum-Pemetrexed w pozytywnym raku płuc EGFR T790M ad 7

Osimertinib lub Platinum-Pemetrexed w pozytywnym raku płuc EGFR T790M ad 6

Podobne stwierdzenie zaobserwowano w podgrupie pacjentów ze stanem dodatnim T790M zarówno w analizie nowotworu, jak i osocza (89 z 116 pacjentów [77%] vs. 22 z 56 pacjentów [39%], iloraz szans, 4,96, 95% CI, 2,49 do 10,15; P <0,001). Wśród pacjentów, którzy mieli odpowiedź na leczenie w momencie odcięcia danych, progresję choroby lub zgon odnotowano u 88 z 197 pacjentów (45%) w grupie otrzymującej ozymertynib iu 36 z 44 pacjentów (82%) w grupie otrzymującej platynę-pemetreksed Grupa. Na podstawie oceny badacza średni czas odpowiedzi wynosił 9,7 miesiąca (95% CI, 8,3 do 11,6) w grupie otrzymującej ozymertynib i 4,1 miesiąca (95% CI, 3,0 do 5,6) w grupie otrzymującej platynę i pemetreksed. Dane dotyczące najlepszej zmiany procentowej od wartości wyjściowych w docelowych zmianach przedstawiono na rysunku S4 w dodatkowym dodatku. Czytaj dalej Osimertinib lub Platinum-Pemetrexed w pozytywnym raku płuc EGFR T790M ad 6

Osimertinib lub Platinum-Pemetrexed w pozytywnym raku płuc EGFR T790M ad 5

Szacowany odsetek pacjentów żyjących bez progresji po 6 miesiącach wynosił 69% (95% CI, 63 do 74) w grupie otrzymującej ozymertynib i 37% (95% CI, 29 do 45) w grupie otrzymującej platynę i pemetreksed; po 12 miesiącach proporcje wynosiły odpowiednio 44% (95% CI, 37 do 51) i 10% (95% CI, 5 do 17). Czas przeżycia wolnego od progresji według ślepej niezależnej centralnej oceny był zgodny z czasem trwania badania ocenianym przez badacza, z medianą 11,0 miesięcy w porównaniu do 4,2 miesiąca (skorygowany współczynnik ryzyka, 0,28, 95% CI, 0,20 do 0,38, P <0,001). . (Dodatkowe szczegóły znajdują się w części Dodatkowych wyników w dodatkowym dodatku.) Ryc. 2. Czytaj dalej Osimertinib lub Platinum-Pemetrexed w pozytywnym raku płuc EGFR T790M ad 5

Genetyczna i farmakologiczna inaktywacja ANGPTL3 i choroby sercowo-naczyniowej czesc 4

Charakterystykę demograficzną i kliniczną badanej populacji według statusu wariantowego przedstawiono w tabeli S4 w dodatkowym dodatku. Najczęściej obserwowanymi wariantami utraty funkcji ANGPTL3 były p.Ser17Ter (u 21 osób), które wcześniej opisano w celu segregacji z połączoną hipolipidemią w badaniach rodzinnych14,16; p.Asn121fs (u 91 osób), które wcześniej obserwowano w próbce populacji i związane ze zmniejszonym poziomem cholesterolu LDL16; oraz nowatorski rzadki wariant insercji lub delecji do zmiany ramek w pozycji 147 (p.Asn147fs, w 52 osobach). Wariant regionu splicingowego, c.495 + 6T . C, zidentyfikowano u 57 osób i stwierdzono, że jest on związany ze zmniejszonym stężeniem białka ANGPTL3, podobnym do innych wariantów utraty funkcji; w związku z tym została uwzględniona we wszystkich analizach utraty funkcji. W sumie 246 osób było heterozygotycznych pod względem wariantów utraty funkcji, co odpowiada całkowitej częstotliwości nosicielstwa wynoszącej na 237 uczestników badania DiscovEHR o pochodzeniu europejskim. Czytaj dalej Genetyczna i farmakologiczna inaktywacja ANGPTL3 i choroby sercowo-naczyniowej czesc 4

Genetyczna i farmakologiczna inaktywacja ANGPTL3 i choroby sercowo-naczyniowej cd

Myszy, u których rozwinęła się mysia odpowiedź przeciw ludzkiemu przeciwciału były wyłączone (patrz Dodatek dodatkowy). Po 13 tygodniach myszy poddano eutanazji i zmierzono rozwój miażdżycy w korzeniu aorty (15 myszy na grupę), jak opisano w dodatkowym dodatku. Badanie przeprowadzono w TNO Metabolic Health Research (Holandia). Wszystkie eksperymenty z udziałem zwierząt zostały zatwierdzone przez Instytucjonalny Komitet ds. Pielęgnacji i Użytkowania Zwierząt Holenderskiej Organizacji Stosowanych Badań Naukowych. Czytaj dalej Genetyczna i farmakologiczna inaktywacja ANGPTL3 i choroby sercowo-naczyniowej cd