Peginezyd na anemię u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek nie dializowanych AD 2

Chociaż pegintydid nie ma homologii sekwencji z erytropoetyną, 9 stymuluje on receptor erytropoetyny, inicjując podobną wewnątrzkomórkową kaskadę sygnałową.11 Pegizydid jest pegylowany, co zwiększa jego aktywność biologiczną in vivo.11 Dane z fazy 2 sugerują, że leczenie peginozydem (0,019 do 0,044 mg na kilogram masy ciała, raz w miesiącu) może utrzymywać poziom hemoglobiny u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, którzy nie otrzymywali dializy.12 Wśród pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, którzy nie otrzymują dializy, czynność nerek, 13 ciężkości niedokrwistości, 14 i leżące u podstaw ryzyko sercowo-naczyniowe15 są bardzo różne. Badanie oparte na danych z dużego rejestru pacjentów z przewlekłą chorobą nerek wykazało, że ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych i hospitalizacji stopniowo wzrasta wraz ze spadkiem czynności nerek. 16 Rola ESA w leczeniu niedokrwistości u pacjentów nie otrzymujących dializy ewoluowała jako dane z randomizowanych, kontrolowanych badań stały się dostępne 17-19 Dane z korekcji hemoglobiny i wyniki w niewydolności nerek (CHOIR), 17, w którym pacjenci otrzymali epoetynę, wykazały wzrost złożonego punktu końcowego śmierci i zdarzeń sercowo-naczyniowych w grupa otrzymująca dawkę docelową mającą na celu uzyskanie wyższych poziomów hemoglobiny (13,5 g na decylitr vs. 11,3 g na decylitr), podczas gdy inne badanie (próba zmniejszenia zdarzeń sercowo-naczyniowych za pomocą terapii Aranesp lub TREAT), 19 randomizowane badanie kontrolowane placebo oceniając korzyści sercowo-naczyniowe za pomocą darbepoetyny, wykazał, że ryzyko udaru zwiększyło się o współczynnik 2, gdy docelowy poziom hemoglobiny był około 13 g na decylitr. Czytaj dalej Peginezyd na anemię u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek nie dializowanych AD 2

Peginezyd na anemię u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek nie dializowanych

Peginezyd jest czynnikiem stymulującym erytropoezę (ESA) opartym na peptydach, który może mieć potencjał terapeutyczny w przypadku niedokrwistości u pacjentów z zaawansowaną przewlekłą chorobą nerek. Ocenialiśmy bezpieczeństwo i skuteczność peginozydu w porównaniu z innym ESA, darbepoetyną, w 983 takich pacjentów, którzy nie byli poddawani dializie. Metody
W dwóch randomizowanych, kontrolowanych, otwartych badaniach (PEARL i 2) pacjenci otrzymywali peginezyd raz w miesiącu, w początkowej dawce 0,025 mg lub 0,04 mg na kilogram masy ciała, lub darbepoetyny raz na 2 tygodnie, na początku leczenia. dawka 0,75 .g na kilogram. Czytaj dalej Peginezyd na anemię u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek nie dializowanych

Peginezyd u pacjentów z niedokrwistością poddawaną hemodializie AD 13

Mimo że punkty końcowe zostały rozstrzygnięte przez komisję ds. Przeglądu zdarzeń, której członkowie nie byli świadomi zadań grupowych, i którzy zastosowali kryteria szeroko stosowane w innych badaniach z efektami sercowo-naczyniowymi, w tym próbami ESA, orzekania o takich wydarzeniach, jak zastoinowa niewydolność serca w populacji z bezmoczem, która jest podatny na częste epizody przeciążenia objętościowego i obrzęk płuc płuc jest trudny. Wyniki oceny bardziej ostatecznych punktów końcowych zgonu (w tym nagłej śmierci), zawału mięśnia sercowego i udaru były zgodne z ogólnymi wynikami hemodializy. Drugim ograniczeniem badań był projekt open-label. Czytaj dalej Peginezyd u pacjentów z niedokrwistością poddawaną hemodializie AD 13

Peginezyd na anemię u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek nie dializowanych AD 9

Żadne pojedyncze zdarzenie lub układ narządów nie uwzględnia tej różnicy; jednak większe częstości (2 punkty procentowe lub więcej) ostrej niewydolności nerek (8,5% w porównaniu z 4,3%) i anemii (3,5% w porównaniu z 1,5%) obserwowano w przypadku peginozydu niż w przypadku darbepoetyny (tabela 2). Średnie zmiany w wynikach testów czynnościowych nerek i odsetka pacjentów z progresją do dializy lub do przewlekłej choroby nerek w stadium 5 były podobne w przypadku dwóch badanych leków. Potwierdzone zmiany hemoglobiny (zdefiniowane jako dwa kolejne poziomy hemoglobiny wyższe niż 13 g na decylitr) występowały częściej u pacjentów otrzymujących wyższą początkową dawkę peginozydu (20,6%) niż u pacjentów otrzymujących niższą początkową dawkę peginozydu (12,8%) lub otrzymujących mniejszą dawkę początkową. darbepoetyna (10,8%) (tabela S8 w dodatkowym dodatku). Czytaj dalej Peginezyd na anemię u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek nie dializowanych AD 9

Peginezyd na anemię u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek nie dializowanych AD 8

S1 w dodatkowym dodatku do bezklasowego wskaźnika Kaplana-Meiera według badań), z liczbowo wyższymi wskaźnikami zdarzeń z peginozydem niż darbepoetyną w trzech kategoriach: śmierć (8,8% w porównaniu z 6,7%), niestabilna dławica piersiowa (2,4% vs. 0,9%) i arytmii (5,6% vs. 4,0%) (tabela 2 i ryc. S2 w dodatkowym dodatku). Czytaj dalej Peginezyd na anemię u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek nie dializowanych AD 8

Peginezyd na anemię u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek nie dializowanych AD 7

Kryterium niezgodności było spełnione: średnie różnice w poziomie hemoglobiny z peginozydem w porównaniu z darbepoetyną w PEARL wynosiły 0,03 g na decylitr (przedział ufności 97,5% [CI], -0,19 do 0,26) dla niższej dawki początkowej peginozydu i 0,26 g na decylitr (97,5% CI, 0,04 do 0,48) dla wyższej dawki początkowej; w PEARL 2 wynosiły one 0,14 g na decylitr (97,5% CI, -0.09 do 0,36) i 0,31 g na decylitr (97,5% CI, 0,08 do 0,54), odpowiednio. Średnie poziomy hemoglobiny zwiększono i utrzymano w punktach w zakresie docelowym we wszystkich grupach w obu badaniach (Figura 2). Odsetek pacjentów otrzymujących transfuzję był podobny we wszystkich grupach w badaniu PEARL 1, ale w przypadku PEARL 2 odsetek ten był wyższy w grupach otrzymujących peginozyd (niższa dawka początkowa, 11,4%, wyższa dawka początkowa, 10,4%) niż w grupie otrzymującej darbepoetynę (4,9%) (patrz Dodatek dodatkowy); w przypadku obu badań połączono 50% transfuzji w grupie otrzymującej mniejszą dawkę początkową peginozydu, 40% w grupie otrzymującej wyższą dawkę początkową i 17% w grupie otrzymującej darbepoetynę w celu leczenia anemię przewlekłej choroby nerek (tabela S2 w dodatkowym dodatku). Stan żelaza pozostał podobny w obu badaniach (średnie nasycenie transferryną, 27 do 30% pod koniec okresu oceny), podobnie jak odsetek pacjentów otrzymujących jedną lub więcej dawek żelaza podawanego doustnie lub dożylnie (66-71% w badaniu PEARL). Czytaj dalej Peginezyd na anemię u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek nie dializowanych AD 7

Peginezyd na anemię u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek nie dializowanych AD 6

Wszyscy ci pacjenci otrzymali jedną lub więcej dawek badanego leku i zostali włączeni do populacji podstawowej analizy. Łącznie 118 pacjentów w badaniu PEARL wycofało się z badania przedwcześnie (w tym 79 z 326 pacjentów [24,2%] w grupach otrzymujących albo dawkę peginozydu [połączone grupy peginozydowe] i 39 z 164 pacjentów [23,8%] otrzymujących darbepoetynę) , a łącznie 106 pacjentów z grupy PEARL 2 wycofało się przedwcześnie (w tym 82 spośród 330 pacjentów [24,8%] w grupach połączonych peginozydami i 24 z 163 pacjentów [14,7%] w grupie otrzymującej darbepoetynę) (podano powody wycofania) na rys. 1A i 1B). W punkcie wyjściowym wystąpiło kilka różnic w częstości występowania współistniejących stanów między grupami otrzymującymi peginozyd i grupą otrzymującą darbepoetynę; wszystkie współistniejące stany wystąpiły z większą częstością w grupach otrzymujących peginozyd (Tabela 1). Czytaj dalej Peginezyd na anemię u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek nie dializowanych AD 6

Peginezyd na anemię u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek nie dializowanych AD 5

Podstawowa analiza skuteczności obejmowała pacjentów w populacji badania pierwotnego, którzy również mieli co najmniej jeden pomiar hemoglobiny podczas okresu oceny. Nie było przypisywania brakujących danych do podstawowej analizy skuteczności. Podstawowy punkt końcowy skuteczności analizowano za pomocą modelu analizy komórek wariancji, aby oszacować średnią zmianę od wyjściowego poziomu hemoglobiny do średniego poziomu podczas okresu oceny w każdej warstwie losowej. Szacunki różnic w leczeniu (peginatyd w porównaniu z darbepoetyną) i odpowiadające im dwustronne przedziały ufności 97,5%, z korektą Bonferroniego dla porównań grup, również obliczono za pomocą modelu analizy wariancji. Czytaj dalej Peginezyd na anemię u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek nie dializowanych AD 5

Peginezyd na anemię u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek nie dializowanych AD 11

Ponad 89% wszystkich pacjentów nie wymagało transfuzji; jednak w badaniu PEARL 2 liczba pacjentów wymagających transfuzji była większa w przypadku peginozydu niż w przypadku darbepoetyny. Ocena przypadku wykazała, że w większości przypadków (57% w połączonych grupach peglinatydowych i 83% w grupie darbepoetyny) transfuzje były wymagane z powodów innych niż leczenie niedokrwistości związanej z przewlekłą chorobą nerek, takiej jak utrata krwi. Potencjalne ograniczenia badań PEARL obejmują projekt typu open-label, który mógłby wpłynąć na ocenę miększych punktów końcowych (arytmia, zastoinowa niewydolność serca i niestabilna dławica piersiowa). Niemniej jednak podjęto starania, aby zminimalizować stronniczość badacza, w tym wykorzystanie niezależnego komitetu (którego członkowie nie byli świadomi przypisań do leczenia i poziomu hemoglobiny), aby rozstrzygnąć potencjalne złożone zdarzenia końcowe dotyczące bezpieczeństwa. Czytaj dalej Peginezyd na anemię u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek nie dializowanych AD 11

Peginezyd na anemię u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek nie dializowanych AD 10

Ponadto nie zaobserwowano różnicy w częstości występowania incydentów sercowo-naczyniowych w odniesieniu do peginozydu w porównaniu z lekiem porównawczym ESA u pacjentów poddawanych hemodializie w badaniach EMERALD, 20 w populacji z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, 24,25, u których dawki peginozydowe wynosiły 2,5 do 3,0 razy większe niż wysokie w dawkach w badaniach PEARL i 2. W badaniach PEARL częstość występowania incydentów sercowo-naczyniowych przy użyciu peginozydu nie wydawała się być związana z początkową ekspozycją podczas korekty stężenia hemoglobiny (tj. kiedy wzrastała) lub podczas innych okresów leczenia . Przerwy w hemoglobinie występowały u większej liczby pacjentów w grupie otrzymującej wyższą dawkę początkową peginozydu niż w grupie otrzymującej niższą dawkę początkową peginozydu lub grupę otrzymującą darbepoetynę, jednak nie było dużych różnic między grupami w odsetku pacjentów z wycieczkami pośród pacjentów. Czytaj dalej Peginezyd na anemię u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek nie dializowanych AD 10