Adjuwant Capecitabine na raka piersi po chemioterapii przedoperacyjnej ad 9

Przedłużenie z kapecytabiną w porównaniu do kontroli w czasie przeżycia wolnego od choroby (współczynnik ryzyka nawrotu, drugi nowotwór lub śmierć, 0,58) i całkowity czas przeżycia (współczynnik ryzyka zgonu, 0,52) był szczególnie zauważalny wśród pacjentów z potrójnie ujemną chorobą. Wśród pacjentów z chorobą hormonozależną od receptorów obserwowaliśmy podobną tendencję o zmniejszonej wartości (współczynnik ryzyka nawrotu, drugi nowotwór lub śmierć, 0,81, współczynnik ryzyka zgonu, 0,73). Randomizowane badanie przeprowadzone przez Coalición Iberoamericana de Investigación i Oncología Mamaria (CIBOMA / 2004-01 / GEICAM / 2003-11; ClinicalTrials.gov number, NCT00130533), którego konstrukcja jest podobna do tej zastosowanej w naszym badaniu, jest obecnie w toku. skuteczność adiuwantowej kapecytabiny po standardowej chemioterapii u pacjentów z potrójnie ujemnym rakiem.34 W odniesieniu do bezpieczeństwa, w naszym badaniu często występowały znane działania niepożądane kapecytabiny, chociaż większość reakcji nie była ciężka. Zespół dłoniowo-podeszwowy – najczęstsza reakcja niepożądana kapecytabiny – wystąpił u prawie 75% pacjentów otrzymujących kapecytabinę. Czytaj dalej Adjuwant Capecitabine na raka piersi po chemioterapii przedoperacyjnej ad 9

Adjuwant Capecitabine na raka piersi po chemioterapii przedoperacyjnej ad 8

Dwa aspekty tego procesu mogą stanowić pozytywny wynik. Po pierwsze, badanie było ukierunkowane na populację pacjentów, którzy nie mieli pełnej patologicznej odpowiedzi, grupy, której wyniki przeżycia są niekorzystne. Wśród pacjentów, którzy nie mieli pełnej odpowiedzi patologicznej, ponad 20% ma nawrót w ciągu 5 lat, 2 i około połowa pacjentów z potrójnie ujemną chorobą ma nawrót.1 Wyłączono pacjentów, którzy mieli patologiczną pełną odpowiedź, którzy byli prawdopodobnie do wyleczenia za pomocą standardowych schematów chemioterapii. Dlatego to wykluczenie wzbogaciło populację badawczą dla pacjentów, którzy mogą skorzystać z dodatkowej terapii. Po drugie, w tym badaniu zastosowano skuteczny schemat antymetabolitu na bazie fluorouracylu; Leczenie kapecytabiną porównywano z brakiem chemioterapii jako pooperacyjnej terapii adiuwantowej. Czytaj dalej Adjuwant Capecitabine na raka piersi po chemioterapii przedoperacyjnej ad 8

Adjuwant Capecitabine na raka piersi po chemioterapii przedoperacyjnej ad 7

Strzałki wskazują, że ograniczenia przedziału ufności nie są pokazane. Wyniki analiz czułości dotyczących przeżycia wolnego od choroby i całkowitego przeżycia w populacji z protokołem były podobne jak w pełnym zestawie do analizy (ryc. S2 w dodatku uzupełniającym). Korzyści z kapecytabiny w odniesieniu do przeżycia wolnego od choroby i całkowitego przeżycia były spójne we wszystkich wcześniej określonych podgrupach (ryc. 3 i ryc. Czytaj dalej Adjuwant Capecitabine na raka piersi po chemioterapii przedoperacyjnej ad 7

Genetyczna i farmakologiczna inaktywacja ANGPTL3 i choroby sercowo-naczyniowej czesc 4

Charakterystykę demograficzną i kliniczną badanej populacji według statusu wariantowego przedstawiono w tabeli S4 w dodatkowym dodatku. Najczęściej obserwowanymi wariantami utraty funkcji ANGPTL3 były p.Ser17Ter (u 21 osób), które wcześniej opisano w celu segregacji z połączoną hipolipidemią w badaniach rodzinnych14,16; p.Asn121fs (u 91 osób), które wcześniej obserwowano w próbce populacji i związane ze zmniejszonym poziomem cholesterolu LDL16; oraz nowatorski rzadki wariant insercji lub delecji do zmiany ramek w pozycji 147 (p.Asn147fs, w 52 osobach). Wariant regionu splicingowego, c.495 + 6T . C, zidentyfikowano u 57 osób i stwierdzono, że jest on związany ze zmniejszonym stężeniem białka ANGPTL3, podobnym do innych wariantów utraty funkcji; w związku z tym została uwzględniona we wszystkich analizach utraty funkcji. W sumie 246 osób było heterozygotycznych pod względem wariantów utraty funkcji, co odpowiada całkowitej częstotliwości nosicielstwa wynoszącej na 237 uczestników badania DiscovEHR o pochodzeniu europejskim. Czytaj dalej Genetyczna i farmakologiczna inaktywacja ANGPTL3 i choroby sercowo-naczyniowej czesc 4

Genetyczna i farmakologiczna inaktywacja ANGPTL3 i choroby sercowo-naczyniowej cd

Myszy, u których rozwinęła się mysia odpowiedź przeciw ludzkiemu przeciwciału były wyłączone (patrz Dodatek dodatkowy). Po 13 tygodniach myszy poddano eutanazji i zmierzono rozwój miażdżycy w korzeniu aorty (15 myszy na grupę), jak opisano w dodatkowym dodatku. Badanie przeprowadzono w TNO Metabolic Health Research (Holandia). Wszystkie eksperymenty z udziałem zwierząt zostały zatwierdzone przez Instytucjonalny Komitet ds. Pielęgnacji i Użytkowania Zwierząt Holenderskiej Organizacji Stosowanych Badań Naukowych. Czytaj dalej Genetyczna i farmakologiczna inaktywacja ANGPTL3 i choroby sercowo-naczyniowej cd

Genetyczna i farmakologiczna inaktywacja ANGPTL3 i choroby sercowo-naczyniowej ad

Oceniliśmy również wpływ farmakologicznego antagonizmu ANGPTL3 na ludzkie przeciwciało monoklonalne na metabolizm lipidów i miażdżycę tętnic w mysim modelu miażdżycy tętnic i na poziomach lipidów u ludzkich ochotników. Metody
Projekt badania i nadzór
Zaprojektowano badania, a analizy danych przeprowadzili autorzy będący pracownikami sponsora, Regeneron Pharmaceuticals oraz Regeneron Genetics Center, z udziałem dwóch autorów akademickich. Autorzy, którzy są pracownikami sponsora, napisali pierwszą wersję manuskryptu, podjęli decyzję o przesłaniu manuskryptu do publikacji oraz gwarantowali dokładność i kompletność danych oraz wszelkie analizy. Badanie DiscovEHR, inne badania z udziałem ludzi i badania na zwierzętach zostały sfinansowane przez Regeneron Pharmaceuticals; inne źródła finansowania są wymienione na końcu artykułu. Badania zostały zatwierdzone przez organizacyjną izbę kontrolną Geisinger Health System oraz każdą uczestniczącą stronę. Czytaj dalej Genetyczna i farmakologiczna inaktywacja ANGPTL3 i choroby sercowo-naczyniowej ad

Genetyczna i farmakologiczna inaktywacja ANGPTL3 i choroby sercowo-naczyniowej

Warianty utraty funkcji w genie 3 podobnym do angiopoetyny (ANGPTL3) były związane ze zmniejszeniem stężenia triglicerydów, cholesterolu o niskiej gęstości lipoprotein (LDL) w osoczu oraz cholesterolu o dużej gęstości lipoprotein (HDL) w osoczu. Nie wiadomo, czy takie warianty lub antagonizm terapeutyczny ANGPTL3 są związane ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia miażdżycowej choroby sercowo-naczyniowej. Metody
Sekwencjonowaliśmy eksony ANGPTL3 u 58.335 uczestników badania ludzkiego genetyki DiscovEHR. Przeprowadziliśmy testy asocjacji na warianty utraty funkcji w ANGPTL3 z poziomami lipidów i chorobą wieńcową u 13 107 pacjentów i 40 430 osób z grupy kontrolnej z badania DiscovEHR, z dalszymi badaniami obejmującymi 23.317 pacjentów i 103 166 pacjentów z czterech badań populacyjnych. . Czytaj dalej Genetyczna i farmakologiczna inaktywacja ANGPTL3 i choroby sercowo-naczyniowej

Osimertinib lub Platinum-Pemetrexed w pozytywnym raku płuc EGFR T790M ad 7

Osimertinib był związany z mniejszą częstością zdarzeń niepożądanych prowadzących do trwałego przerwania leczenia niż w przypadku platyny-pemetreksedu (odpowiednio u 19 pacjentów [7%] i 14 pacjentów [10%]). Zgłaszano śmiertelne zdarzenia niepożądane u 4 pacjentów z grupy ozymertynibu (niewydolność oddechowa u 2 pacjentów, zapalenie płuc u i udar niedokrwienny u 1). Zgłoszono jedno śmiertelne zdarzenie wstrząsu hipowolemicznego w grupie otrzymującej platynę i pemetreksed.
Dyskusja
W badaniu tym stwierdziliśmy, że pacjenci z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuc T790M, którzy otrzymywali ozymertynib, mieli lepsze wskaźniki odpowiedzi i dłuższy czas przeżycia bez progresji niż pacjenci otrzymujący terapię platyną i pemetreksed po pierwszej linii EGFR- Terapia TKI. Korzyści z przeżycia bez progresji osimertinibu obserwowano we wszystkich wstępnie zdefiniowanych podgrupach, przy współczynnikach ryzyka mniejszych niż 0,50, w tym u pacjentów z bezobjawowymi przerzutami OUN. Czytaj dalej Osimertinib lub Platinum-Pemetrexed w pozytywnym raku płuc EGFR T790M ad 7

Osimertinib lub Platinum-Pemetrexed w pozytywnym raku płuc EGFR T790M ad 6

Podobne stwierdzenie zaobserwowano w podgrupie pacjentów ze stanem dodatnim T790M zarówno w analizie nowotworu, jak i osocza (89 z 116 pacjentów [77%] vs. 22 z 56 pacjentów [39%], iloraz szans, 4,96, 95% CI, 2,49 do 10,15; P <0,001). Wśród pacjentów, którzy mieli odpowiedź na leczenie w momencie odcięcia danych, progresję choroby lub zgon odnotowano u 88 z 197 pacjentów (45%) w grupie otrzymującej ozymertynib iu 36 z 44 pacjentów (82%) w grupie otrzymującej platynę-pemetreksed Grupa. Na podstawie oceny badacza średni czas odpowiedzi wynosił 9,7 miesiąca (95% CI, 8,3 do 11,6) w grupie otrzymującej ozymertynib i 4,1 miesiąca (95% CI, 3,0 do 5,6) w grupie otrzymującej platynę i pemetreksed. Dane dotyczące najlepszej zmiany procentowej od wartości wyjściowych w docelowych zmianach przedstawiono na rysunku S4 w dodatkowym dodatku. Czytaj dalej Osimertinib lub Platinum-Pemetrexed w pozytywnym raku płuc EGFR T790M ad 6

Osimertinib lub Platinum-Pemetrexed w pozytywnym raku płuc EGFR T790M ad 5

Szacowany odsetek pacjentów żyjących bez progresji po 6 miesiącach wynosił 69% (95% CI, 63 do 74) w grupie otrzymującej ozymertynib i 37% (95% CI, 29 do 45) w grupie otrzymującej platynę i pemetreksed; po 12 miesiącach proporcje wynosiły odpowiednio 44% (95% CI, 37 do 51) i 10% (95% CI, 5 do 17). Czas przeżycia wolnego od progresji według ślepej niezależnej centralnej oceny był zgodny z czasem trwania badania ocenianym przez badacza, z medianą 11,0 miesięcy w porównaniu do 4,2 miesiąca (skorygowany współczynnik ryzyka, 0,28, 95% CI, 0,20 do 0,38, P <0,001). . (Dodatkowe szczegóły znajdują się w części Dodatkowych wyników w dodatkowym dodatku.) Ryc. 2. Czytaj dalej Osimertinib lub Platinum-Pemetrexed w pozytywnym raku płuc EGFR T790M ad 5